Mengenal fenotiazin dan turunannya

FENOTIAZIN

Menurut struktur kimianya , antihistamin dibagi dalam beberapa kelompok , antara lain :

           
                                                                     

1. Turunan etanolamin ( X= O)

Obat golongan ini memiliki daya kerja seperti atropin (antikolinergik) dan bekerja serhadap SSP (sedative). Antihistamin golongan ini antara lain difenhidramin, dimenhidrinat, klorfenoksamin, karbinoksamin, dan feniltoloksamin.

1. Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatic akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

2. Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik

3. Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

2. Turunan etilendiamin (X= N)

Obat golongan ini umumnya memiliki daya sedativ lemah. Antihistamin golongan ini antara lain antazolin, tripenelamin, klemizol , dan mepirin.

Hubungan struktur antagonis-H1 turunan etilendiamin

Contoh

1. Tripelenamin HCl (azaron,tripel), mempunyai efek antihistmin sebanding difenhidramin dengan efek samping lebih rendah. Tripelenamin juga digunakna untuk pemakaian setempat karena mempunyai efek anestesi setempat. Efektif untuk pengobatan gejala alergi kulit, seperti pruritis dan urtikariia kronik.

1. Antazoilin HCl (antistine) mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah disbanding turunan  etilendiamin lain. Antazolin mempunyai efek antikolinergik dan lebih banyak digunakan untuk pemakain setempat karena mempunyai efek anestesi setempat dua kali lebih besar disbanding prokain HCl. Dosis untuk obat mata : larutan 0,5%

3. Mebhidrolin nafadisilat (indicidal,histapan), strukturnya mengandung rantai samping aminopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku. Senyawa tidak menimbulkan efek analgesik dan anestesi setempat. Mebhidrolin digunakan untuk pengobatan gejala pada alergi dermal, seperti dermatitis dan ekzem, konjungtivitis dan asma bronkial. Penyerapan obat dalam saluran cerna relative lambat, kadar plasma tertinggi dicapai setelah ± 2 jam dan menurun secara bertahap sampai 8 jam.

3. Turunan propilamin (X = C)

Obat golongan ini memiliki daya antihistamin yang kuat. Antihistamin golongan ini antara lain feniramin, khlorpheniramin, brompheniramin, dan tripolidin.
Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral.  Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat. Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁ yang paling aktif. Mereka tidak cenderung membuat kantuk, tetapi beberapa pasien mengalami efek ini.  Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N  faktor penting untuk aktivitas antihistamin. Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif.

4. Turunan piperazin

Obat golongan ini umumnya memiliki efek  long acting. Antihistamin golongan ini antara lain siklizin, meklozin, homoklorsiklizin, sinarizin, dan flunarizin.

5. Turunan fenotizin

Obat golongan ini memiliki efek antihistamin dan antikolinergik yang tidak begitu kuat, tetapi memiliki daya neuroleptik kuat sehingga digunakan pada keadaan psikosis. Selain itu juga memiliki efek meredakan batuk, maka sering dipakai untuk kombinasi obat batuk. Atihistamin golongan ini antara lain prometazin, tiazinamidum, oksomemazin, dan metdilazin.

6. Turunan trisiklik lain

Obat golongan ini memiliki daya antiserotonin kuat dan menstimulir mafsu makan , maka banyak digunakan untuk stimulant nafsu makan . antihistamin golongan ini antara lain siproheptadin, azatadin, dan pizotifen. 

7. Zat- zat non sedative

Obat golongan ini adalah antihistamin yang tidak memiliki efek sedativ ( membuat mengantuk ). Antihistamin golongan ini antara lain terfenadin, dan astemizol.

Apa itu fenotiazin ?

Obat golongan ini memiliki efek antihistamin dan antikolinergik yang tidak begitu kuat, tetapi memiliki daya neuroleptik kuat sehingga digunakan pada keadaan psikosis. Selain itu juga memiliki efek meredakan batuk, maka sering dipakai untuk kombinasi obat batuk. Atihistamin golongan ini antara lain prometazin, tiazinamidum, oksomemazin, dan metdilazin.

Bagaimana strukturnya ?

Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu system trisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkil amino yang terikat pada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebutbervariasi dan kebanyakan merupakan salah satu struktur sebagai berikut :propildialkilamino, alkil piperidil atau alkil piperazin.  

Apa hubungan dengan struktur aktifitasnya ?

1. Gugus tioalkil (SCH₃), senyawa tetap mempunyai aktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek sampingGugus pada R₂ dapat menentukan kerapatan elektron sistem cincin. Senyawa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik elektron dan tidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik elektron makin tinggi aktivitasnya. Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF₃ akan meningkatkan aktivitas. Substituen CF3 lebih aktil dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik elektron lebih besar tetapi elek samping gejala ekstrapiramidal ternyatajuga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan g ekstrapiramidal. Substitusi dengan gugus asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitas tranquilizer.

2. Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

3. Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktivitas penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti-Parkinson lebih dominan.

4. Adanya percabangan pada posisi β-rantai alkil dapat mengubah aktivitas farmakologisnya. Substitusi β -metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.

5. Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar, seperti fenil atau dimetilamin, dan gugus yang bersifat polar, seperti gugus hidroksi, akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

6. Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan gugus alkil yang lebih besar dari metil akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halangan ruang.

7. Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkan aktivitas tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal. 8. Penggantian gugus metil yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus -CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas.

9. Kuarternerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kelarutan dalam lemak, menurunkan penetrasi obat pada sistem saraf pusat sehingga menghilangkan aktivitas tranquilizer.

10. Masa kerja turunan fenotiazin dapat diperpanjang dengan membuat bentuk esternya dengan asam lemak yang berantai panjang seperti asam enantat dan dekanoat

Mekanisme Kerja

   Obat turunan fenotiazin ini bekerja sebagai antagonis dari reseptor D2 karena afinitasnya yang tinggi pada reseptor ini. Penghambatan pada reseptor D2 memberikan efek terhalangnya jalur dopaminergik pada otak terutama pada jalur mesocortical, nigrostriatal dan tuberoinfundibular yang menghasilkan efek terapeutik dan efek samping dari penggunaan obat antipsikotik.

Daftar pustaka:

Davey Patrick. 2006. At a Glance Medicine. Alih bahasa : Anissa Racmalia. Jakarta : Erlangga.

Ganis S.G, Setiabudy R, Suiyatna. F.D. 1995. Farmakologi dan Terapi. Jakarta: UI Press.

Pertanyaan:

1.Apa efek samping yang paling dominan dari fenotiazin ?

2.Bagaimana pemberian dosis yang maksimum ?

3.Apakah fenotiazin boleh digunakan bersamaan dengan makanan ?

4.Boleh tidak fenotiazin digunakan secara terus menerus ?
5.Mengapa sering menyebabkan efek sedasi ?
6.Bagaimana mekanisme kerja AH1 dan AH2 ?